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Behandlung Updates: Die neuesten Nachrichten über Myelom

Wir respektieren Ihre Privatsphäre.

Experten wie Dr. Seema Singhal, Direktor des Multiplen Myelom-Programms an der Northwestern University Medical School / Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center in Chicago, sind sehr optimistisch für die Zukunft von Behandlung für die Krankheit. In diesem Interview informiert Dr. Singhal über neue Therapien und Kombinationsbehandlungen, klinische Studien, Gentests und andere Faktoren, die die Landschaft für Myelompatienten und ihre Familien dramatisch verändern.

Dieses Multiples Myelom-Schulungsprogramm wird von The Leukemia gesponsert & Lymphoma Society.

Ansager: Willkommen zu diesem Leukämie & Lymphoma Society Programm, das von HealthTalk produziert wird. Wir danken der Gesellschaft für ihren Einsatz für geduldige Aufklärung. Bevor wir beginnen, erinnern wir Sie daran, dass die in diesem Programm geäußerten Meinungen ausschließlich die Ansichten unserer Gäste sind. Sie sind nicht unbedingt die Ansichten von HealthTalk, unserem Sponsor oder einer externen Organisation. Und wie immer, konsultieren Sie bitte Ihren eigenen Arzt für die medizinische Beratung, die für Sie am besten geeignet ist. Nun, hier ist Carson Pattillo von der Leukemia & Lymphoma Society.

Carson Pattillo: Hallo, ich möchte euch herzlich willkommen heißen. Mein Name ist Carson Pattillo, leitender Direktor für Patientendienste, nationale Programme für den LLS. Im Namen der Leukemia & Lymphoma Society bedanke ich mich für die Teilnahme an diesem Programm.

Die Leukemia & Lymphoma Society möchte allen Patienten, Familien und Betreuern wichtige Informationen und Unterstützung bieten. Wir glauben, dass dies in Ihrem Leben einen Unterschied machen kann. Unsere Mission ist es, Leukämien, Lymphome und Myelome zu heilen und Patienten und deren Familien zu unterstützen. Wir bewegen uns in unserer Mission voran und hoffen, dass dieses Programm einen Schritt vorwärts bei der Bereitstellung dieser wichtigen Informationen für Sie darstellt.

Wenn einer von Ihnen gerne mit uns sprechen oder weitere Informationen erhalten möchte, können Sie unser Information Resource Centre anrufen 1-800-955-4572, oder melden Sie sich auf unserer Website www.lls.org an. Ich danke Ihnen für Ihre Zeit und es ist mir eine Freude, Andrew Schorr vorzustellen.

Andrew Schorr: Hallo und willkommen. Hier wird der Hämatologe Dr. Seema Singhal, Professor für Medizin und Direktor des Multiplen Myelom-Programms an der Northwestern University Medical School und dem Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center in Chicago, über die neueste Myelom-Behandlung beraten. Dr. Singhal ist in der Myelom-Behandlungswelt für ihre Expertise in neuen Wirkstoffen und neuen Therapien für das Myelom bekannt.

Dr. Singhal, dies ist eine aufregende Zeit in der Myelom-Therapie, in der wir von neu zugelassenen Therapien, effektiveren und tolerierbaren Transplantationstechniken und anderen Behandlungsfortschritten hören. Aber einige unserer Zuhörer werden vielleicht nicht erkennen, dass viele dieser neuen Ansätze zwar vielversprechend sind, sich aber immer noch in klinischen Studien befinden und wir einfach nicht wissen, wie gut sie auf lange Sicht arbeiten werden und für welche Patienten sie " lch bin am effektivsten. Daher werden wir uns während des gesamten Programms intensiv mit diesen Fragen befassen.

Fangen wir damit an, dass Sie den aktuellen Stand der Myelombehandlung für uns zusammenfassen. Ich denke, Sie werden mir zustimmen, dass sich das Bild wesentlich verändert hat.

Dr. Seema Singhal: Ich stimme zu, dass die letzten fünf Jahre dramatische und positive Veränderungen in der Behandlung des Myeloms gebracht haben. Zum einen gibt es mindestens drei neue Medikamente, die gegen Myelom hochwirksam sind, vor allem Thalidomid, Velcade und jetzt Revlimid, Lenalidomid. Diese Medikamente wirken nicht nur alleine, sie wirken in Kombination miteinander und mit anderen Myelom-Medikamenten und schaffen so unzählige Therapieoptionen für den Patienten.

Außerdem, neben dem unmittelbaren therapeutischen Nutzen, verstehen, wie und warum diese Medikamente wirken führt zu einem besseren Verständnis der Mechanismen des Wachstums und des Überlebens von Myelomzellen und gibt Einblicke, die zur Entwicklung besserer Medikamente für die Zukunft führen werden.

Ein weiterer wissenschaftlicher Fortschritt, der große Auswirkungen hat, ist eine hochentwickelte Technologie, die es erlaubt, die Genexpression und -interpretation im Rahmen der Reaktion auf die Therapie, die die Wissenschaft der Bioinformatik ist, im großen Maßstab und gleichzeitig zu untersuchen. Auf diese Weise können wir Krankheitsmuster erkennen, und dies kann die Auswahl einer Therapie ermöglichen, die für jedes Individuum am besten geeignet ist, d. H. Maßgeschneiderte individualisierte Therapie basierend auf der einzigartigen genetischen Zusammensetzung des Myeloms dieses bestimmten Individuums.

Es ist mehr passiert in die letzten fünf Jahre als wahrscheinlich in den 20 Jahren davor. Nie zuvor gab es eine solche positive Aufregung in der Gemeinschaft. Wann immer es ein Gefühl der Erwartung gibt, dass wir kurz vor einem großen Durchbruch stehen, zieht es viel Forschungsgeld an, es zieht viele neue und junge und extrem intelligente Forscher an, so dass eine kritische Masse für etwas sehr erreicht wurde spannend zu passieren. Ich denke, dass der Myelompatient heute viel Hoffnung hat.

Andrew: Das bringt uns zu den neuesten Behandlungs- und Kombinationstherapien sowie zu aktuellen und laufenden Studien.

Dr. Singhal: Das kürzliche Treffen in Sydney hat mir sehr geholfen, mich über alle Studien auf dem Laufenden zu halten.

Ich werde mit den Versuchen neuer Therapien beginnen. Velcade, ein Proteasom-Inhibitor, auch bekannt als Bortezomib, erwies sich in den SUMMIT-Studien, einer Phase-II-Studie, die vor zwei Jahren aufgrund der aufregenden Ergebnisse die beschleunigte FDA-Zulassung erhielt, erstmals als wirksame Therapie bei fortgeschrittenem rezidiviertem und refraktärem Myelom .

Im Anschluss hatten wir eine internationale Phase-III-Multicenter-Studie, die APEX-Studie mit fast 700 Patienten, die zeigte, dass Bortezomib im Vergleich zu hochdosiertem Dexamethason bei frühem rezidiviertem Myelom signifikant höhere Ansprechraten - etwa 38 - erzielte Prozent vollständige und partielle Response-Raten zusammen gegen Dexamethason, die etwa 18 Prozent [Ansprechrate] war.

Die Antworten mit Bortezomib dauerte auch in dieser Studie mit deutlich länger Zeit bis zur Progression [des Myeloms] und Überleben. Die Zeit bis zur Progression mit Bortezomib betrug etwa sechs Monate gegenüber etwa dreieinhalb Monaten mit Dexamethason.

Diese Studie wurde für Patienten durchgeführt, die zuvor behandelt wurden und dann einen Rückfall erlitten. Die anfängliche Studie, die die Zulassung des Medikaments brachte, war für sehr fortgeschrittene Myelompatienten, die fünf bis sieben Zeilen vorheriger Therapie hatten. In dieser APEX-Studie war es immer noch ein rezidiviertes Myelom, aber Patienten, die nicht viel vorher therapiert hatten.

Andrew: Was die APEX Phase-III-Studie gezeigt hat, war, dass Velcade einen größeren Nutzen als Dexamethason für Menschen hatte rückfällig und für Menschen, die nicht so krank waren wie die Menschen, die in der ursprünglichen Studie gewesen waren, die die Droge genehmigt bekommen hatte?

Dr. Singhal: Ja, das heißt aber nicht, dass wir beim ersten Rückfall nach Velcade springen sollten. Ich denke nicht, dass wir diese Studie verwenden sollten, um uns dabei zu helfen, Velcade als erste Option für rezidivierende Erkrankungen zu wählen, weil wir meiner Meinung nach alle Medikamente als Behandlungsoptionen behalten und das beste Medikament für die jeweilige Situation verwenden sollten.

Zum Beispiel Wenn ein Patient einen sehr geringen Rückfall hat und er in der Vergangenheit eine ausgezeichnete Reaktion auf Dexamethason hatte und der Rückfall stattgefunden hat, während der Patient keine Dexamethasonbehandlung einnimmt, können wir Velcade immer für eine schlechtere Situation reservieren, wenn wir eine benötigen größere Waffe. Und wir konnten sehen, ob wir im Moment mit Dexamethason durchkommen können.

Ich sehe all diese neuen Therapien und Behandlungen als einen Stapel Karten, und Sie können sie mischen und so anpassen, dass sie in einer bestimmten Reihenfolge dafür verwendet werden bestimmter Patient. Normalerweise hilft uns der gesunde Menschenverstand, die beste Behandlung für diese Situation auszuwählen. Ich möchte Velcade nicht verwenden, wenn es in einer bestimmten Situation nicht wirklich benötigt wird.

Andrew: Gibt es Studien für Velcade bei neu diagnostizierten Patienten?

Dr. Singhal: Absolut. Velcade wird allein und in Kombination mit Dexamethason, Thalidomid und Dexamethason sowie Adriamycin und Dexamethason bei neu diagnostiziertem Myelom angewendet [in klinischen Studien]. Die Ansprechraten sind ausgezeichnet, insbesondere die Velcade-Adriamycin-Dexamethason-Therapie. Es gibt erhöhte Toxizitäten, aber wenn sich die Antworten als dauerhaft erweisen, können sich die Toxizitäten lohnen.

Aber wir müssen warten, um Antworten auf die langfristigen Vorteile in der vordersten Linie zu erhalten, da wir nicht wissen, wie wichtig es ist, diese sehr guten Antworten zu bekommen. Wir stellen vielleicht fest, dass Patienten, die in den ersten zwei Monaten der Therapie eine CR [komplette Remission] hatten, im Laufe der Zeit in sechs Monaten einen Rückfall erlitten.

Wir müssen uns also über den langfristigen Nutzen Gedanken machen. Velcade wird vorne verwendet. Es ist sehr effektiv, aber wir sind zu diesem Zeitpunkt noch nicht bereit, es bei jedem einzelnen Patienten einzusetzen.

Andrew: Ein anderes Medikament, das untersucht wird, ist Trisonex oder Arsentrioxid mit Melphalan und auch Vitamin C. bei rezidiviertem refraktärem Myelom. Helfen Sie uns das zu verstehen.

Dr. Singhal: Diese Studien werden von Dr. Jim Berenson geleitet, der das Institut für Myelom und Knochenforschung in Los Angeles leitet. Es ist Melphalan und Trisenox und Vitamin C, also ist es das MAC-Regime. Er zeigte hervorragende Ergebnisse. Die Begründung war, dass diese Medikamente durch ihre Wirkung auf verschiedene Teile zusammenarbeiten können, und sie können die Medikamentenresistenz überwinden, die sich in den Zellen zu dem einen oder dem anderen Medikament entwickeln kann.

Ich habe MAC bei drei oder vier Patienten verwendet, aber, Leider hatten diese Patienten eine sehr fortgeschrittene Krankheit, und ich habe keine guten Ergebnisse gesehen. Aber basierend auf den Daten von Dr. Berenson weiß ich, dass zwei multizentrische Studien in den USA, die für diese Therapie geplant sind.

Andrew: Sie erwähnten Revlimid für rezidivierendes refraktäres Myelom. Wo passt das rein?

Dr. Singhal: Revlimid, das früher CC5013 genannt wurde und auch als Lenalidomid bekannt ist, ist ein Derivat von Thalidomid, das entwickelt wurde, um Thalidomid ohne die Nebenwirkungen zu nutzen. Bis zu einem gewissen Grad waren die Entwickler erfolgreich. Phase-I-Studien mit Revlimid zeigten Reaktionen bei vielen Dosierungen. Das Medikament ist viel wirksamer als Thalidomid, da wir viel niedrigere Dosen verwenden. Die Phase-I-Studien zeigten Reaktionen bei vielen Dosierungen, aber wir bemerkten die Toxizität von Myelosuppression, das heißt die Unterdrückung des Blutbildes, bei höheren Dosen.

Phase-I-Studien sind im Allgemeinen eine Dosisfindung. Wir verwenden ein unbekanntes Mittel bei verschiedenen Dosierungen, um zu sehen, was eine sichere Dosis ist. Manchmal haben wir Glück, und wir sehen, was eine wirksame Dosis ist. In einer Phase-II-Studie haben wir eine feste Dosis und geben vielen, vielen Patienten die gleiche Dosis, um zu sehen, welche Reaktion wir bekommen können. Phase-II-Studien [von Revlimid] wurden in sechs Dosisstufen durchgeführt. Eine der Studien zeigte CR [komplette Antwort] Raten von etwa 18 Prozent; stabile Krankheit, 47 [Prozent]; und 14 Prozent, progressive Krankheit, die das vollständige Fehlen der Wirkung des Rauschgifts zeigt. Dies war eine Studie von etwa 83 Patienten. Offensichtlich war das Medikament wirksam.

In einer Phase-III-Studie vergleichen wir einen neuen Wirkstoff mit einem bekannten Wirkstoff in der gleichen Umgebung. So bekommen wir ein Gefühl dafür, wie sich dieses Medikament gegen eine Standardbehandlung vergleichen lässt. Vor kurzem wurden die beiden großen Phase-III-Studien mit Revlimid durchgeführt, bei denen Revlimid plus Dexamethason mit Dexamethason plus einem Placebo verglichen wurde, das effektiv Dexamethason allein ergibt. Diese Studien wurden aufgrund der signifikanten Überlegenheit der Revlimid-Dexamethason-Kombination vorzeitig beendet. Diese Daten werden der Öffentlichkeit auf dem [2005] ASCO-Treffen (American Society of Clinical Oncology) vorgestellt.

Diese Daten sehen so aufregend aus, dass es möglich ist, dass Revlimid in diesem Jahr von der FDA zugelassen wird. Bis dahin besteht die Möglichkeit, dass das Medikament bedürftigen Patienten im Rahmen eines Compassionate-Access-Programms zur Verfügung gestellt wird.

Gegenwärtig laufen Studien mit Revlimid in Kombination mit Dexamethason in der Erstbehandlung für neu diagnostizierte Patienten. Diese Phase-I-, -II- und -III-Studien, über die ich gesprochen habe, wurden alle in der Rückfall-Einstellung durchgeführt. Die Front-Line-Studien laufen also noch, und in der Mayo-Klinik wird ein Versuch von Dr. [S. Vincent] Rajkumar, wo die Rücklaufquote teilweise oder besser um etwa 80 Prozent gestiegen war. Sie haben etwa 15 bis 20 Patienten.

Es gibt andere Studien, die auch Revlimid als Front-Line-Therapie verwenden. Das Design jeder Studie ist ein bisschen anders, so dass jede Studie uns verschiedene Informationen geben wird. [Weitere Informationen zu klinischen Studien finden Sie auf der Leukämie- und Lymphom-Website.]

Andrew: Nun zu Revlimid und Velcade verwandt, würde man sich über diese Kombination wundern.

Dr. Singhal: Diese Kombination wird in einer Studie bei Dana-Farber [Krebsinstitut in Harvard] in Phase I, II-Studie untersucht. Zwei Dosen Velcade [Bortemozib] und drei bis vier Dosierungen von Revlimid [Lenalidomid] werden in Kombination untersucht. Wenn wir Wirkstoffe kombinieren, sind wir immer ein wenig misstrauisch, die maximale Dosis jedes Medikaments einzunehmen und zusammenzusetzen, weil wir uns über unbekannte Toxizität Sorgen machen, weshalb wir dazu neigen, die Dosen zu reduzieren und sie dann sehr vorsichtig nach oben zu schieben.

Bisher wurden etwa ein Dutzend Patienten in diese Studie aufgenommen, und die Patienten scheinen die Kombination gut zu tolerieren. Wir können wirklich nur mit Zuversicht über Toleranz sprechen, weil es noch zu früh ist, um definitiv über die Wirksamkeit der Kombination zu sprechen. Aber die frühen Daten zeigen, dass es effektiv ist.

Andrew: Es gibt ein paar andere Kombinationen, über die ich dich fragen wollte: Doxorubicin (Adriamycin Doxil oder Rubex) mit Trisenox [Arsentrioxid] und Thalidomid und Dexamethason .

Dr. Singhal: Doxorubicin in Kombination mit Trisenox - Ich glaube, dass die Studien in der Cleveland Clinic durchgeführt werden. Ich habe keine persönliche Erfahrung mit dieser Kombination, aber die Begründung ist ziemlich überzeugend, und es ist sicherlich etwas, das ausgewertet werden muss. Wir warten darauf, zu sehen, wie man Pfannen heraus studiert.

Andrew: Und [was können Sie uns über] Thalidomid und Dexamethason erzählen?

Dr. Singhal: Thalidomid gilt heute als Standardmedikament für das Myelom, obwohl es noch immer off-label verwendet wird. Sie haben keine FDA-Zulassung speziell für den Einsatz bei Myelom. Aktuelle Studien mit Thalidomid konzentrieren sich darauf, seine Rolle in der Frontline- und Erhaltungstherapie zu definieren.

Eine Studie der Oeven Cooperative Oncology Group, in der Thalidomide-Dex mit Dexamethason allein für neu diagnostiziertes Myelom verglichen wurde, zeigte bessere Reaktionen mit Thalidomid und Dex. Dies wurde jedoch mit einer größeren Toxizität mit der Thalidomid- und Dex-Kombination ausgeglichen. Daher wird Thalidomid und Dex derzeit nicht als Standard-Front-Line-Therapie empfohlen, obwohl dies weit verbreitet ist. Wir wissen noch nicht, welchen Wert höhere Antworten in den ersten drei Monaten bei einem Patienten haben, der eine weitere Therapie mit Stammzelltransplantation erhalten wird, daher wissen wir nicht, ob es sich für den Patienten lohnt, die zusätzliche Toxizität des Thalidomids zu haben und Dex-Kombination im Vergleich zu Dexamethason allein.

Im Moment, um meinen Patienten den Nutzen von allem zu geben, was wir wissen, starte ich sie auf Dexamethason als ein einzelnes Mittel. Wir geben im Allgemeinen drei Monate Steroid-basierte First-Line-Behandlung, und jetzt habe ich ein gutes Gespür für hoch-Dex-empfindliche Krankheit. Also nach einem Zyklus oder einem Monat der Therapie mit dex, wenn ich sehe, dass die Antwort nicht das ist, was ich will, füge ich Thalidomid hinzu. Und wenn ich dann eine Veränderung in der Reaktion sehe, so dass der Patient stabil ist, dann weiß ich, dass Thalidomid für diesen Patienten vorteilhaft war, und ich setze sie mit Thalidomid und Dex fort.

Es gibt keine Standardformel, aber ich fühle mich wohl dabei in dieser Mode. Und wenn ich mit meinen Kollegen spreche, sogar in der Mayo-Klinik, die die ECOG-Studie leitete, finde ich, dass viele Menschen Thalidomid auf diese Weise verwenden. Sie fügen sie bei Bedarf hinzu.

Andrew: Dr. Singhal, gibt es noch andere Agenten, von denen Sie glauben, dass sie vielversprechend sind?

Dr. Singhal: Ich habe die Medikamente erwähnt, die sich als nützlich erwiesen haben. Viele neue Agenten werden mit diesen bekannten Agenten kombiniert, und aufgrund ihrer Begründung sehen sie ziemlich aufregend aus. Und es gibt auch Zentren, die diese neuen Agenten [Velcade, Revlimid und Trisonex] mit allen anderen bekannten alten Agenten kombinieren. Zum Beispiel verwendet die Arkansas-Gruppe VDT-PACE, welches Velcade, Dexamethason, Thalidomid, Adriamycin, Cyclophosphamid [Cytoxan], Cisplatin [Platinol], Etoposid ist. Also gibt es alte Drogen und neue Drogen, und wir haben eine brandneue Kombination. Es scheint effektiv zu sein, obwohl wir nicht über eine große Anzahl von Patienten sprechen müssen.

Wenn man gesehen hat, dass die Menschen diese Mittel in Kombination verwenden, sagt man uns, dass es möglich ist, diese Behandlung zu geben und keine bizarre und sehr beängstigende Nebenwirkung zu haben. Wir können dem Patienten ein Medikament geben, und wenn wir keine Reaktion sehen, können wir zwei oder mehr Medikamente hinzufügen, und wir können die Wirkstoffe nach Bedarf hinzufügen. Sie können die unzähligen Kombinationen sehen, die wir gefunden haben.

Ich denke an meine Kollegen, und jeder versucht einen neuen Agenten. Einige von ihnen haben nicht einmal Namen - sie haben nur Zahlen.

Andrew: Es ist aufregend, dass es eine Menge am Horizont gibt. Die Transplantation [Knochenmark oder Stammzelle] ist seit einigen Jahren ein Teil der Myelomtherapie für verschiedene Arten von Patienten und Altersgruppen, sogar Doppeltransplantationen. Helfen Sie uns, die aktuellen Überlegungen zur Transplantation in Bezug auf Stadien und Alter sowie die Doppeltransplantationsidee zu verstehen.

Dr. Singhal: Die uralte Debatte über die Vorteile von Eins-gegen-Zwei-Transplantaten geht weiter, aber ein Teil der Hitze verblasst. Die neueste Analyse einer französischen Studie, der IFM 94 (Intergroupe Francais du Myelome), die eine mit zwei Transplantaten verglich, zeigte, dass es bei Patienten, die zwei Transplantationen erhielten, eine bessere Remissionsdauer und ein besseres Überleben gab. Die Überlegenheit von Doppeltransplantaten war signifikant bei Patienten, die mit einer Transplantation mindestens 90 Prozent weniger Krankheitslast erlitten. Dieser 90-prozentige Abfall wird als sehr gute partielle Remission oder VGPR bezeichnet.

Es besteht eine gewisse Übereinstimmung unter den Ärzten, dass Doppeltransplantate Patienten bis zum Alter von 65 Jahren angeboten werden sollten, da dies die obere Grenze des Alters von Patienten in dieser Studie, die mit einer Transplantation keine sehr gute Teilremission oder besser erreichen. Wenn Sie eine ausgezeichnete Antwort auf eine Transplantation haben, wird eine Doppeltransplantation nicht als etwas angesehen, das Sie brauchen. Aber wenn Sie weniger als 90 Prozent auf die erste Transplantation ansprechen, wenn Sie noch eine Krankheit haben, dann kann eine zweite Transplantation von Vorteil sein.

Es ist ein sehr wackeliger Konsens. Der Grund dafür, dass diese Debatte ohne eine solide Lösung fortdauert, besteht darin, dass wir jetzt neue Agenten haben, deren Verwendung den Ausschlag geben könnte. Das heißt, diese neuen Mittel können den Nutzen der zweiten Transplantation oder sogar für eine Transplantation mehr als ausgleichen. Sollten Sie den Patienten aufgrund der französischen Daten mit einer zweiten Transplantation überlisten, oder sollten Sie dem Patienten einfach ein wenig Thalidomid oder Velcade oder Revlimid geben und die Krankheit auf Null drücken? Und wenn Sie eine vollständige Remission erreichen, indem Sie einige dieser neuartigen Wirkstoffe hinzufügen, wird es so gut sein wie die zweite Transplantation?

Es ist überhaupt nicht klar. Wir haben keine Daten. Wegen dieser neuen Agenten sind wir uns nicht sicher, ob es Eins gegen Zwei gibt. Nachdem ich mir die Haare ausgerissen und darüber debattiert hatte, nahm ich, wenn ein Patient die erste Transplantation gut vertragen hatte und eine weniger als sehr gute Teilremission hatte, eine zweite Transplantation auf.

Andrew: Für jemanden Wer ist neu diagnostiziert, wer von Transplantaten und diesen neuartigen Wirkstoffen hört, machst du immer zuerst eine Transplantation, wenn du 65 oder jünger bist, oder fängst du mit den Medikamenten an? Wie entscheiden Sie, was Sie wann machen?

Dr. Singhal: Dies ist so aktuell, weil wir über erneute Studien sprechen, bei denen wir eine Behandlungsstrategie ohne Transplantation mit einer Transplantationsbehandlungsstrategie vergleichen. Wir hatten eine Round-Table-Konferenz mit mehreren Myelom-Ärzten, und viele Leute brachten den Punkt vor, dass eine Transplantation keine so entsetzliche, schlechte Behandlung ist, dass wir sie um jeden Preis vermeiden müssen. Die Menschen haben sehr lange nach Transplantationen gelebt. Es handelt sich um eine sehr intensive Behandlung, aber die Menschen erholen sich wieder voll und können ein normales Leben führen.

Die Menschen befürworten also, der Transplantation in der gesamten Behandlungssequenz neue Wirkstoffe zuzusetzen, anstatt zu versuchen, einen auszuwählen das andere. Transplantation ist keine Behandlung, die Sie weiter und weiter machen müssen, so dass die Patienten eine hochintensive Therapie erhalten können, aber dann können Sie sich einer Ruheperiode sicher sein, wenn Sie nicht mit dem Myelom umgehen müssen. Sie müssen nur kommen und Ihre Labore holen, und Sie werden wahrscheinlich für zwei bis zweieinhalb Jahre frei von aktivem Myelom bleiben. Es ist vielleicht kein so hoher Preis für diese Art von Leistung.

Andrew: Sicher gibt es Knochenprobleme, die mit Myelom kommen, und Sie haben Medikamente, die darauf ausgerichtet sind. Helfen Sie uns, die Vor- und Nachteile der verschiedenen Tools zu verstehen, die Sie haben. Bisphosphonate und Osteoprotegerin oder OPG und dann dritte Proteasom-Inhibitoren wie Velcade, wie helfen sie bei den Knochen?

Dr. Singhal: Knochenzerstörung wird bei 60 bis 80 Prozent der Myelompatienten beobachtet, und wir profitieren sehr von erstaunlichen Einsichten in die Störungen der Knochenbiologie beim Myelom und von Medikamenten, die diese Störungen korrigieren sollen.

Im Wesentlichen Was wir bei Myelompatienten sehen, ist eine erhöhte Aktivität von Osteoklasten oder Zellen, die Knochen zerstören, und eine verringerte Aktivität von Osteoblasten, Zellen, die neuen Knochen bilden. Der Knochen wird ständig umgestaltet und erneuert und repariert, aufgrund einer ausgeglichenen Aktivität zwischen diesen zwei verschiedenen Arten von Zellen. Was beim Myelom passiert, ist, dass das Gleichgewicht zerstört wird. Du hast zu viel Zerstörung, zu wenig Knochenneubildung. Die Auf- und Abregulation dieser Zellen wird durch Chemikalien vermittelt, die von Myelomzellen produziert werden. Dazu gehören RANK-Liganden, MIP-1 alpha, Interleukin 3, die die Osteoblasten stimulieren, und DKK1, die knochenbildende Zellen hemmen können.

Myelomzellen manipulieren dieses Gleichgewicht zwischen den Osteoklasten und Osteoblasten zu ihrem eigenen Vorteil. Es wird angenommen, dass die Myelomzellen von Chemikalien abhängig sind, die durch die Zerstörung von Knochen aus dem Knochen freigesetzt werden, und diese Chemikalien treiben das Wachstum von Myelom an. So ist Knochen wie ein Lagerhaus all dieser Chemikalien, und sobald sie vom Knochen freigesetzt werden, werden sie von den Myelomzellen zur Vermehrung ihres eigenen Wachstums verwendet.

Bisphosphonate einschließlich Pamidronat [Aredia], Zoledronat [Zometa], Clodronat [Bonefos] , sind Standardbehandlung bei Myelom heute. Diese Medikamente verhindern und behandeln Knochenerkrankungen durch Zerstörung von Osteoklasten. Es wird auch angenommen, dass, weil sie Osteoklasten zerstören und daher die Zerstörung von Knochen verhindern, sie tatsächlich das Wachstum von Myelom verhindern können. Myelom ist abhängig von der Knochenzerstörung für sein Wachstum, und wenn Sie die Zerstörung verhindern, kann Myelom nicht wachsen.

Es gibt einige Nebenwirkungen dieser Medikamente, die wir berücksichtigen müssen, wie Nierenschäden durch die Bisphosphonate und eine neue und störende Nebenwirkung, die zu Tage getreten ist, Osteonekrose des Kiefers. Wir verstehen nicht, was zur Osteonekrose des Kiefers führt. Es ist ein Zustand, in dem, wenn ein Zahn aus dem Kiefer gezogen wird, die Pfanne nicht heilt, und dies kann zu einer unangenehmen Störung für den Patienten werden. Es ist nicht lebensbedrohlich, es ist nur ein Ärgernis und beeinflusst die Lebensqualität. Wir sind fast 90 Prozent sicher, dass die Langzeitbehandlung mit den Bisphosphonaten irgendwie die Osteonekrose verursacht, und dass Knochen in dem Bereich, in dem der Schaden aufgetreten ist, nicht gebildet werden kann.

Im Moment empfehlen wir, dass wir Diese Medikamente sollten Patienten mit Knochenerkrankungen verabreicht werden, solange ein aktives Myelom vorliegt. Sobald der Patient in Remission gegangen ist und wir feststellen, dass die Knochendichte jetzt in Ordnung ist, verkleinere ich die Häufigkeit, mit der ich Bisphosphonate gebe. Anstatt sie jeden Monat zu geben, gebe ich sie alle drei Monate, weil es sich selbst bei dieser Frequenz als vorteilhaft erwiesen hat. Und wenn Patienten eine Zahnextraktion planen, stelle ich sicher, dass wir die Bisphosphonate für eine Weile stoppen, um die Heilung des Knochens zu ermöglichen. Wir wissen nicht, ob diese Änderung Auswirkungen haben wird, aber es spricht einfach den gesunden Menschenverstand an.

Andrew: Können wir uns OPG ansehen?

Dr. Singhal: OPG ist ein Inhibitor des RANK-Liganden, der von den Myelomzellen produziert wird und die Osteoklasten stimuliert. Wir stellen fest, dass die OPG-Spiegel beim Myelom tatsächlich verringert sind. Daher gab es eine Zeit lang Studien, in denen OPG Patienten mit Knochenerkrankungen verabreicht wurde, um die Knochenschäden zu verringern. Es gab einige Vergiftungen mit diesem Mittel, und ich glaube, dass die Versuche derzeit unterbrochen sind oder zum Stillstand gekommen sind. Es ist ein sehr interessantes Mittel, aber es hat sich nicht als therapeutisch vorteilhaft erwiesen.

Andrew: Und [worüber kannst du uns etwas erzählen?] Velcade?

Dr. Singhal: Velcade hat unerwartete Vorteile bei Myelom-Knochenerkrankungen gezeigt. Sie fanden heraus, dass es die Bildung von Osteoblasten stimuliert und somit die Knochenbildung fördert. Es wurde auch gezeigt, dass es die Bildung des Proteins stimuliert, das für die Differenzierung und Aktivierung von Osteoblasten benötigt wird. Es kümmert sich nicht nur um das Myelom, indem es die Myelomzellen direkt tötet, es hilft auch bei Knochenerkrankungen.

Andrew: Ich habe gehört, dass es in letzter Zeit Neuigkeiten über eine neue Art der Klassifizierung der Krankheit aufgrund ihrer molekularen Eigenschaften gibt. sowie mögliche Veränderungen in der Art, wie Myelom inszeniert wird. Bitte erläutern Sie, was die Staging - und Klassifizierungssysteme sind und was sie für Menschen mit Myelom heute sehr praktisch bedeuten können.

Dr. Singhal: Fortschritte in der Technologie haben viele Details der genetischen Ausstattung von Krebszellen ergeben, und dies hat die Umklassifizierung von verschiedenen Krebsarten in neue und relevantere Untergruppen erlaubt. Basierend auf dieser Art von Forschungsdaten wurden mehrere neue Klassifikationen von Myelomen vorgeschlagen.

Zum Beispiel hat Dr. Leif Bergsagel, der jetzt in Scottsdale, Arizona [an der Mayo Clinic] ist, eine TC-Klassifikation oder die Translokation vorgeschlagen. Cyclin D-Klassifizierung. Translokation ist eine Art von genetischer Abnormität, bei der ein Teil eines Chromosoms abbricht und sich mit einem anderen Chromosom verbindet. Sie haben eine Veränderung der Funktion dieser Gene zur Folge und können zur Bildung eines ganz neuen Proteins führen, das ohne diese spezielle genetische Anomalie nicht hätte existieren können. Cyclin ist eine Chemikalie, die am Zellzyklus beteiligt ist. Dies ist der Mechanismus, durch den Zellen wachsen und sich teilen und Tochterzellen bilden. Wenn Sie zu viel Cyclin haben, endet Ihre Zellteilung.

Aufgrund von Translokationen im Erbgut der Myelomzellen und der Cyclin D-Expression im Protein der Myelomzellen kann das Myelom in fünf TC-Gruppen eingeteilt werden das geht von TC 1 zu TC 5. Er [Dr. Bergsagel] hat gezeigt, dass diese Untergruppen ziemlich verschieden sind, dass sie mit spezifischen genetischen Anomalien und bestimmten Arten der Cyclin D-Expression korrelieren. Zum Beispiel führt die TC 1 -Gruppe zu Zellen, die eine Überexpression von Cyclin D 1 oder D 3 aufweisen, und diese Patienten haben eine ziemlich gute Prognose. Bei konventioneller Therapie beträgt das Überleben etwa 50 Monate, bei einer Hochdosistherapie etwa 72 Monate. Und im Gegensatz dazu gibt es eine TC 4-Gruppe, und er hat gezeigt, dass das Überleben dieser Patienten nicht ganz so gut ist. Es ist in der Tat ziemlich arm. Jetzt ist es zu früh, um feste Schlüsse zu ziehen, aber es ist eine sehr interessante Art der Klassifizierung.

Dr. [Fenghuang] Zhan und [John] Shaughnessy und andere aus Arkansas [Krebsforschungsinstitut] haben eine andere Klassifizierung basierend auf der Genexpression vorgeschlagen, die einzigartig ist, wobei man gleichzeitig den Expressionsgrad von Tausenden von Genen in Zellen untersuchen kann. Auf dieser Grundlage hat er [Dr. Zhan] hat vier Untergruppen von Myelomen, MM 1 bis MM 4, vorgeschlagen, wobei MM 1 eine gutartige Erkrankung ist, die in normalen Plasmazellen und in monoklonaler Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz beobachtet wird, was eine Plasmazellenstörung ist. Das MM 4 -Muster wird im sehr aggressiven Myelom gesehen.

Es gibt andere Klassifikationen ähnlicher Natur. Es ist wichtig zu beachten, dass es sich hierbei nur um vorgeschlagene Klassifizierungen handelt. Sie müssen noch validiert und standardisiert werden. Sie sind ein work in progress. Tatsächlich sprachen sie letzten Monat in Sydney auf dem Internationalen Myelom-Workshop [April 2005] über acht TC-Gruppen statt fünf und sieben Genexpressionsgruppen statt vier. Sie können also sehen, dass sich die Daten bei der Neuanalyse der Daten ändern.

Translokation ist eine Art von genetischer Abnormität, bei der ein Teil eines Chromosoms abbricht und sich mit einem anderen Chromosom verbindet. Es kommt zu einer Veränderung der Funktion dieser Gene, und es kann zur Bildung eines ganz neuen Proteins führen, das ohne diese besondere genetische Abnormität nicht hätte existieren können.

Cyclin ist eine Chemikalie, die am Zellzyklus beteiligt ist. Dies ist der Mechanismus, durch den Zellen wachsen und sich teilen und Tochterzellen bilden. Wenn Sie zu viel Cyclin haben, enden Sie mit zu viel Zellteilung.

Andrew: Dr. Singhal, was Sie dann sehen, sind bestimmte Faktoren, die Sie mit Tests beobachten können, die noch nicht vollständig validiert sind, die den Menschen helfen werden, ihre Prognose zu verstehen und auch zu einer gezielten Behandlung führen. Stimmt das?

Dr. Singhal: Ich kann nicht genug betonen, dass dies ein sich entwickelndes Feld ist, und es ist ziemlich verwirrend, da sich die Interpretation von Daten oft ändert. Aus diesen Klassifikationen und Forschungsdaten sind bestimmte Beobachtungen herausgefiltert worden, die anscheinend eine Art Konsens erreicht haben. Obwohl wir sie nicht in ihrer Gesamtheit aufnehmen können und sie ohne Frage auf jeden einzelnen Patienten oder jede Patientengruppe anwenden können, gibt es aus diesen Klassifikationen nur wenige Fakten, aus denen wir etwas sicherer sind. Ich denke, wir sind in einer Zeit, in der wir Informationen heraussuchen und sehen müssen, wie wir sie in das Management der Patienten einarbeiten können.

Andrew: Die Frage, die sich immer bei Menschen stellt, die mit Myelom leben: gibt es einen bestimmten Test, den sie mit ihrem Arzt befürworten sollten?

Dr. Singhal: Obwohl es noch zu früh ist, nach Genexpressionsanalysen zu fragen, was die Arkansas-Gruppe, Dr. Zhan und Shaughnessy, tun, ist es sicherlich nicht zu früh, darauf zu bestehen, dass jede Knochenmarkprobe zur Zytogenetik geschickt wird Analyse [Zytogenetik ist das Studium der normalen und abnormalen Chromosomen].

Dies ist ein ziemlich Standard-Test für Leukämie und ist seit langer Zeit. Aber oft denken die Leute, dass wir beim Myelom nicht wissen, was wir mit den Daten anfangen sollen, also lasst uns die Informationen nicht bekommen. Ich denke, es lohnt sich, das Knochenmark zu senden, zumindest bei der ersten Diagnose vor Beginn der Behandlung, denn zu Lebzeiten dieses Patienten könnten wir entdecken, dass ein bestimmter genetischer Subtyp in einer bestimmten Weise behandelt werden muss, um das beste Ergebnis zu erzielen. Wenn wir diese Daten dann vermissen, müssen wir bis zum Rückfall warten, um die Daten erneut zu erfassen.

Andrew: Für Menschen, die mit Myelom leben, haben sie vielleicht eine Transplantation und andere Therapien bekommen über Erhaltungstherapie? Und wo passt Thalidomid in die Erhaltungstherapie?

Dr. Singhal: Genau wie die Eins-gegen-Zwei-Transplantationen, war es in Myelomkreisen eine weitere schwierige Diskussion, ob man Pflege leistet oder nicht. In dem kürzlich abgehaltenen Workshop in Sydney präsentierte Dr. Michel Attal aus Frankreich die Ergebnisse einer weiteren französischen kooperativen Gruppenstudie, der IFM-9902-Studie. Es wurde entwickelt, um die Auswirkungen der Erhaltungstherapie mit Thalidomid und Pamidronat nach Hochdosis-Therapie zu bewerten. Alle Patienten in dieser Studie erhielten VAD (Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason), und sie hatten zwei autologe Transplantate. [Anmerkung des Herausgebers: Bei autologen Transplantaten werden die eigenen Knochenmark- oder Stammzellen des Patienten entfernt und die Zellen nach einer Hochdosis-Chemotherapie wieder reinfundiert. Allogene Transplantationen verwenden Zellen von einer anderen Person.] Dann zwei Monate nach der zweiten Transplantation, wurden sie randomisiert und erhielten entweder keine Wartung oder Pamidronat allein oder Thalidomid plus Pamidronat.

Was sie fanden, ist, dass weit weniger Patienten auf Thalidomid Progression entwickelt [von ihre Krankheit] verglichen mit Patienten, die Pamidronat oder keine Behandlung erhielten. Und sie fanden auch, dass Patienten, die Pamidronat erhielten, viel weniger Knochenereignisse hatten als Patienten, die kein Pamidronat erhielten. Daher scheint Thalidomid die Progression zu verzögern, und Pamidronat schützt vor Knochenereignissen.

Bis jetzt gibt es keinen Unterschied im Gesamtüberleben in den verschiedenen Gruppen, was darauf hindeutet, dass Patienten, die nicht auf Thalidomid-Erhaltungstherapie stehen, früher einen Rückfall erleiden, Es kann möglich sein, ihre Krankheit zum Zeitpunkt des Rückfalls angemessen zu kontrollieren, so dass sie so lange leben, wie diejenigen, die die ganze Zeit auf Thalidomid waren. Es ist ein bisschen kompliziert, aber es ist möglich, dass sich die Ergebnisse ändern können, je mehr Zeit verstreicht, weil wir am Ende einen Überlebensvorteil mit der Erhaltungsthalidomid sehen können. Wir müssen geduldig sein und die Daten reifen lassen. Dies ist der erste Versuch, der Wartungsvorteile gezeigt hat, also ist es sehr aufregend.

Andrew: Gibt es einen anderen Wartungsansatz, den Sie erwähnen möchten?

Dr. Singhal: Auch Steroide haben sich als Erhaltungstherapie bewährt. Die Studie, die den Nutzen von Steroiden gezeigt hat, war jedoch eine Studie, bei der Patienten keine Transplantation erhalten hatten. Sie hatten keine Transplantationstherapie, und dann bekam die Hälfte der Patienten Prednison und die andere Hälfte nicht, und die Prednison-Gruppe besserte sich.

Angenommen, Sie haben die Krankheit durch eine Transplantation sehr gequetscht, ist das ein bisschen Krankheit übrig gebliebenen Nutzen von zusätzlichen Steroiden bekommen? Wir wissen es nicht genau, aber der gesunde Menschenverstand sagt uns, dass es möglich ist, dass Steroide nach der Transplantation als Erhaltung auch nützlich sein könnten.

Interferon ist ein anderes Mittel, das als Wartung verwendet wurde. Es ist in den letzten Jahren in Ungnade gefallen. Es gab eine Zeit, als die Leute sehr aufgeregt waren mit der Verwendung von Interferon, aber eine kürzlich durchgeführte SWOG (Southwestern Oncology Group) Studie, die Interferon gegen kein Interferon vergleicht, zeigte keinen Nutzen mit Interferon. Viele Menschen entfernen Interferon.

Interessant ist, dass ich mit einzelnen Kollegen gesprochen habe, und bei Patienten, die etwa drei Jahre auf Interferon stehen und sich in Remission befinden, stoppen sie das Interferon nicht . Wenn der Patient es gut verträgt und sehr wenig Krankheit hat oder in vollständiger Remission ist, sind wir nicht so zuversichtlich von diesen Studien, dass wir aufhören können, die Droge zu nehmen, weil, wenn der Patient es nimmt und dann zwei Monate später einen Rückfall hat "Es ist immer links, dass ich mich bedauerlich fühle.

Wenn also eine bestimmte Behandlung keinen offensichtlichen Schaden verursacht, würde ich vorschlagen, dass sie sich nicht ändern.

Meine Philosophie über die Erhaltung von Thalidomid bestand darin, die Dosis auf 50 zu senken Milligramm pro Tag an Patienten, die eine vorherige Thalidomid-Empfindlichkeit nachgewiesen haben. Etwa 50 Prozent der Patienten haben eine Thalidomid-empfindliche Erkrankung und 50 Prozent haben eine nicht sensible Erkrankung.

Ich gebe es also nur, wenn ich sicher bin, dass das Medikament bei diesem Patienten für das Myelom wirksam ist. Es ist möglich, dass die französischen Daten die Praxis verändern, und wir können Thalidomid schließlich allen Patienten unabhängig von der Patientengeschichte geben, außer bei einem Patienten, der eindeutig nicht auf Thalidomid angesprochen hat.

Andrew: Dr. Singhal, wir sind zu Ende gegangen. Sie haben viele klinische Studien auf dem Weg erwähnt. Gibt es eine bestimmte klinische Studie, auf die Sie hinweisen möchten?

Dr. Singhal: Die Studie, die meine Aufmerksamkeit erregte, war eine Studie, die eine gezielte Behandlung gegen die 4, 14 Myelome verwendete. [4; 14 bezieht sich auf eine Art von chromosomaler Translokation, die beim Myelom beobachtet werden kann und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.] Es handelt sich um eine hochselektierte Untergruppe von Patienten, deren Therapie auf ihre spezielle genetische Abnormität ausgelegt ist. Es ist ein sehr ausgereifter und kundenspezifischer Ansatz, der meiner Meinung nach der Weg in die Zukunft ist. Wenn ich Patienten mit dieser besonderen Anomalie hätte, wäre dies eine Studie, die ich mir ganz genau ansehen würde.

Die andere Studie ist natürlich die Studie, bei der wir Revlimid [Lenalidomid] in Kombination anwenden werden mit anderen Agenten. Wir wissen genug über Revlimid, um zu wissen, dass es von selbst funktioniert, dass es in Kombination mit Dexamethason funktioniert. Vielleicht funktioniert es gut in Kombination mit Velcade [Bortezomib], und so ist es nur die Zeit, bevor wir anfangen, es mit Velcade und Dex und Adriamycin [Doxorubicin] und Melphalan zu kombinieren. Ich denke, dass die Revlimid-basierten Studien sehr aufregend sein werden.

Andrew: Dr. Singhal, wir haben viel Boden abgedeckt. Zu den Schlussbemerkungen für Menschen, die mit dieser Krankheit leben oder geliebte Menschen haben, was würdest du sagen?

Dr. Singhal: Angesichts der Erinnerungen an den Myelom-Workshop in Sydney war ich sehr beeindruckt von der Größe dieses Treffens in den letzten 10 Jahren. Früher war es ein kleiner kleiner Workshop, und jetzt waren fast tausend Leute anwesend. Es ist erstaunlich, wie weit das Feld fortgeschritten ist und wie viel es in neue Leute und neue Forscher hineingezogen hat.

Es gibt eine Menge Aufregung, die durch neue Arzneimittelentdeckungen und die neuen Einblicke in die Biologie der Krankheit durch das Verständnis der Wirkungsweise dieser Medikamente hervorgerufen wird. Dies führt zu mehr rational-basierten therapeutischen Strategien und Medikamentenkombinationen.

Es scheint, dass wir manchmal einfach Drogen zusammen werfen. Viele Dinge werden ziemlich zufällig entdeckt, aber es ist auch gut, geplante, intelligent entworfene Behandlungsstrategien zu haben, und ich denke, dass wir bei der Behandlung des Myeloms wirklich dazu kommen. Alles in allem ist es eine sehr aufregende Zeit, und ich denke, schließlich scheint ein Heilmittel in Reichweite zu sein.

Andrew: Dr. Singhal, ich weiß, dass all unsere Zuhörer und Leser uns danken, dass Sie sich für Ihr Engagement bei der Suche nach einer Heilung für das Myelom bedanken. Vielen Dank, dass Sie wieder bei uns sind.

Dr. Singhal: Danke Andrew und der Leukemia & Lymphoma Society, dass sie mich hier haben. Es war mir ein Vergnügen.

Andrew: Zum Schluss möchten wir unseren Zuhörern und Lesern auch mitteilen, dass Dr. Singhal und zwei andere angesehene Onkologen, Drs. David Maloney und William Bensinger, beide vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, werden Ihre Fragen zum Myelom in den nächsten drei Monaten auf HealthTalk.com mit Unterstützung der Leukemia & Lymphoma Society beantworten. Und wie immer können Sie mehr über Behandlungen und klinische Studien zum Myelom auf der Website der Leukemia & Lymphoma Society, auf LLS.org oder beim Informationszentrum der Society erfahren. Diese Nummer lautet 1-800-955-4572. Die Nummer für das Information Resource Center lautet erneut 1-800-955-4572. Wenn Sie anrufen, stehen Ihnen viele Informationen zu klinischen Studien zur Verfügung.

Wie bereits erwähnt, können klinische Studien eine wichtige Behandlungsoption für Menschen mit Myelom sein. Sie bieten Patienten Zugang zu vielversprechenden neuen Therapien, die auf ihr Potenzial getestet werden, das Überleben zu steigern und / oder die Lebensqualität zu verbessern. Das Information Resource Center bietet eine Anleitung, wie Patienten mit ihrem eigenen Arzt zusammenarbeiten können, um herauszufinden, ob eine spezifische Studie für sie eine geeignete Behandlungsoption darstellt. Und Anbieter können auch den Suchdienst für klinische Studien der Society nutzen. Dieser Service ist auch auf der Website LLS.org verfügbar.

Im Namen der Leukemia & Lymphoma Society und wir alle bei HealthTalks Myeloma Network bin ich Andrew Schorr. Wir wünschen Ihnen und Ihrer Familie Gesundheit. Letzte Aktualisierung: 31.05.2005

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